포도당 대사 재배선 개선 5

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 1159(2022) 이 기사 인용

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5-FU(5-플루오로우라실)가 대장암(CRC) 화학요법의 중추라는 사실에도 불구하고 환자의 반응률은 50%로 제한됩니다. 5-FU 독성의 기본 메커니즘이 논의되어 효능을 향상시키기 위한 전략 개발이 제한됩니다. 운전자 돌연변이 및 표현형 이질성과 같은 암의 근본적인 측면이 5-FU 반응과 어떤 관련이 있는지는 여전히 불분명합니다. 이는 CRC의 주요 특징을 요약할 수 있는 전임상 모델에서 수행된 제한된 수의 연구에 크게 의존합니다. 여기에서는 CRC의 다양한 단계를 재현하는 환자 유래 오가노이드의 5-FU 반응을 분석했습니다. 우리는 5-FU가 피리미딘 불균형을 유도하여 p53이 결핍되어 활발하게 증식하는 암세포에서 DNA 손상과 세포 사멸을 초래한다는 것을 발견했습니다. 중요한 것은 p53 결핍으로 인해 세포주기 정지가 손상되어 세포 사멸이 발생한다는 것입니다. 또한, 우리는 KRASG12D 해당과정 종양 유기체에서 Warburg 효과를 표적으로 삼는 것이 뉴클레오티드 풀을 추가로 변경하고, 중요한 것은 비형질전환 WT 세포에 영향을 주지 않고 5-FU 독성을 강화한다는 것을 발견했습니다. 따라서 p53은 5-FU 반응을 결정하는 중요한 요소로 나타나고 있으며, 복제 스트레스 유발 화학요법과 결합하여 암 대사를 표적으로 삼는 것이 CRC 치료를 위한 유망한 전략으로 떠오릅니다.

전 세계적으로 대장암(CRC)은 세 번째로 가장 흔히 진단되는 암 유형이자 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인입니다1. 수술은 현재 초기 단계 CRC 환자 또는 절제 가능한 전이 환자의 유일한 치료법으로 남아 있습니다. CRC 환자는 추가로 보조 화학요법을 받으며, 절제 불가능한 전이성 CRC 환자는 전적으로 화학요법에 의존합니다2. 5-FU 기반 화학요법은 종양 반응이 좋지 않고(최대 50% 비율)3,4,5 질병 없는 생존 기간을 효과적으로 연장하지 못하지만2,3,4,6,7 CRC에 대한 가장 일반적인 치료법으로 남아 있습니다. (8에서 검토). 더욱이, 어떤 환자에게 5-FU 치료가 유익한지는 불분명합니다.

5-FU의 중요성에도 불구하고 독성의 기본 메커니즘은 여전히 ​​논쟁의 여지가 있습니다. 세포에 흡수되면 5-FU는 활성 불소화 대사산물로 전환됩니다. 5-FUTP와 5-FdUTP는 각각 RNA와 DNA에 통합될 수 있으며, F-dUMP는 티미딜레이트 신타제(TS)를 억제하여 데옥시뉴클레오티드 풀을 손상시키고 결과적으로 DNA 복제 및 복구를 손상시킬 수 있습니다(참조 8,9에서 검토). 많은 연구에서 5-FU가 F-UTP를 RNA에 결합시켜 세포 독성을 유발할 수 있다는 사실이 밝혀졌지만 이것이 환자에게 어떻게 반복되는지는 불분명합니다. 반면, 종양에서의 TS 발현은 5-FU 반응과 상관관계가 있는 것으로 보이며, 이는 5-FU의 독성이 손상된 DNA 복제 및/또는 복구에 의존할 수 있음을 시사하지만 상관관계가 인과관계를 의미하지는 않습니다8,15,16,17 ,18.

정밀 의학 및 표적 치료법의 적용이 게놈 연구를 통해 촉진되었지만 기존 화학요법의 경우 상대적으로 성공하지 못했습니다2,19. 실제로 5-FU 반응을 결정하는 데 있어서 다양한 유전적 돌연변이의 관련성은 여전히 ​​파악하기 어렵습니다. 더욱이, 유전적 및 표현형적 종양 내 이질성 또한 차등 치료 반응 및 내성에 기여합니다2,20,21,22. 암 줄기 세포(CSC)는 적극적으로 증식하고 분화 잠재력을 나타내는 종양 내 종양 세포의 하위 집합입니다23,24,25. 다양한 CRC 세포 유형이 5-FU에 다르게 반응하는지 여부도 아직 밝혀지지 않았습니다. 전체적으로 5-FU 기반 CRC 치료 전략의 개선을 제한하는 지식이 여전히 부족합니다.

기존 화학요법의 작용 메커니즘에 대한 지식을 높이기 위한 연구는 조작을 허용하는 동시에 CRC 종양의 형태학적 및 분자적 특성을 요약하는 전임상 모델에서 수행되어야 합니다. 종양 유래 2D 세포주는 현재 암 생물학을 이해하는 데 크게 기여했지만 대부분의 경우 생체 내에서 (유전적) 안정성이 낮고 종양의 세포 이질성이 부족합니다. 대조적으로, 종양의 모든 특징을 나타내는 종양 생체검사는 제한된 재료와 조작 옵션 부족으로 인해 조사가 부족한 경우가 많습니다. 환자 유래 오가노이드(PDO)는 환자 생체검사와 2D 세포주 사이의 격차를 해소합니다. PDO는 CRC 종양에서 발견되는 체세포 카피 수 변이 및 돌연변이 스펙트럼과 CRC 종양의 유전적 및 비유전적 이질성을 요약합니다27,28. 또한 여러 연구에 따르면 여러 암 유형의 종양 유래 오가노이드가 환자의 화학요법 반응을 예측하고29,30,31,32,33 반응은 시간이 지나도 안정적이라는 사실이 밝혀졌습니다32,34. 또한, 오가노이드는 조작을 통해 인과관계와 하류 약물 독성 메커니즘을 평가할 수 있습니다.