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Nature Communications 14권, 기사 번호: 512(2023) 이 기사 인용

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인간의 장내 미생물군은 혈액 내를 순환하고 의약품과 비슷한 수준으로 축적되며 숙주 생리에 영향을 미치는 수십 개의 작은 분자를 생성합니다. 인간의 건강과 질병에 대한 이러한 대사물질의 중요성에도 불구하고, 미생물에 의해 생성된 대부분의 분자의 기원과 숙주에서의 운명은 거의 알려져 있지 않습니다. 여기에서 우리는 포유류 소변에서 가장 풍부한 유기산 중 하나인 히푸르산 생성을 위한 숙주-미생물 공동 대사 경로를 밝혀냈습니다. 안정 동위원소 추적과 박테리아 및 숙주 유전학을 결합하여 장내 박테리아에 의한 페닐알라닌이 페닐프로피온산으로 감소하는 것을 보여줍니다. 숙주는 중쇄 아실-CoA 탈수소효소(MCAD)와 관련된 페닐프로피온산을 재산화합니다. 무균 수컷 및 암컷 MCAD-/- 마우스의 생성은 숙주 순환에서 MCAD에 의해 처리되는 추가적인 미생물 대사산물을 확인하기 위해 비표적 대사체학과 결합된 무생물적 집락화를 가능하게 했습니다. 우리의 연구 결과는 풍부하고 무독성인 페닐알라닌 대사산물인 히푸레이트에 대한 숙주-미생물 경로를 밝혀내고 MCAD를 통한 β-산화를 포유류가 미생물군 유래 대사산물을 대사하는 새로운 메커니즘으로 식별합니다.

인간 장내 미생물군집은 인간 생물학의 다양한 측면에 영향을 미치는 수많은 약물과 유사한 작은 분자를 생성합니다1,2,3,4. 이러한 분자는 글리칸, 단백질, 아미노산과 같은 식이 및 숙주 유래 분자의 대사를 통해 장에서 생성됩니다. 미생물총에 의존하는 대사산물은 농도가 가장 높은 장의 국소적인 생리학에 영향을 미칩니다. 그러나 일부는 장벽을 통해 흡수되어 몸 전체를 순환하여 장 말단 기관의 숙주 생리에 영향을 미칠 수 있습니다5,6,7,8,9. 미생물 대사산물이 숙주에 미치는 영향을 기록한 광범위한 최근 문헌에도 불구하고 이러한 분자에 대한 지식에는 상당한 격차가 존재합니다. 그 중 가장 중요한 점은 미생물군에서 생성된 대사 산물이 숙주 대사와 어떻게 교차하는지, 그리고 주요 제품의 정체성과 운명에 대한 명확성이 부족하다는 것입니다. 이러한 통찰력은 숙주 유전학이 개인 내 미생물 대사산물의 스펙트럼에 어떻게 영향을 미치는지 이해하고 장내 미생물 기능에 대한 새로운 바이오마커를 식별하는 데 필수적입니다.

장내 미생물 대사물은 숙주 순환계로 들어가 1단계(산화, 환원 및 가수분해를 통한 변형) 및 2단계 대사(글루타티온, 황산염, 글루쿠론산 또는 아미노산(일반적으로 글리신 또는 글루타민)과의 접합)에 관여하는 효소에 의해 대사됩니다. 약물 대사에서의 역할로 전통적으로 알려져 있습니다. 미생물 대사산물의 1단계 및 2단계 대사 산물은 다음과 같습니다: (1) 인독실 설페이트10,11,12, 트립토판의 숙주-미생물 공동 대사산물로 신장 기능이 저하됨에 따라 혈장 수치가 상승하고 심혈관계 후유증에 기여하는 것으로 생각됩니다. 말기 신장 질환13, 14; (2) 미생물 티로신 분해의 황산화물인 p-크레졸 황산염은 심혈관 및 신장 손상과 관련이 있습니다9, 15; (3) 트리메틸아민 N-산화물은 콜린과 같은 트리메틸 함유 화합물의 숙주-미생물 공동 대사산물이며, 혈장 농도는 심혈관 질환 환자의 부작용과 관련이 있습니다7. 인간의 많은 결장 유래 대사산물은 황산화 및 글루쿠로니드화 반응을 거치지만 대체 숙주 대사 경로가 미생물 유래 대사산물의 상당 부분에 기여하는 정도는 아직 정의되지 않았습니다.

우리는 이전에 장내 세균에 의한 방향족 아미노산의 환원 대사에서 페닐락테이트 탈수효소(FldABC, 그림 1a) 유전자 클러스터의 역할을 입증했습니다. 장 투과성을 조절하는 트립토판17, 18. 여기에서 우리는 숙주가 순환계에 들어가는 fld 유전자좌에 의해 생성된 추가 화합물을 어떻게 대사하는지 이해하려고 했습니다(보충 그림 1). 야생형(wt) 생쥐의 대사 프로파일링과 무생물적 집락화를 사용하여 우리는 fld 유전자좌가 가장 농축된 인간 소변 대사 산물 중 하나인 히푸르산의 주요 결정 요인임을 발견했습니다. 형질전환 쥐를 대상으로 한 Gnotobiotic 실험에서는 fld 유전자좌의 산물이 중쇄 아실-CoA 탈수소효소(MCAD)를 통해 숙주에서 β-산화된다는 사실이 밝혀졌습니다. 우리의 연구 결과는 숙주 내에서 순환하는 대사산물에 기여하는 숙주-미생물 공동 대사에 대해 이전에는 인정받지 못했던 메커니즘을 밝혀냈습니다.