인간 말산 효소 2의 억제는 에너지 대사를 수정하고 세포 호흡을 억제합니다.

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 548(2023) 이 기사 인용

571 액세스

2 알트메트릭

측정항목 세부정보

인간 미토콘드리아 NAD(P)+ 의존성 말산 효소(ME2)는 암이나 간질과 관련될 수 있는 세포 대사에서의 역할로 잘 알려져 있습니다. 우리는 ME2 효소 활성을 목표로 하는 cyro-EM 구조를 기반으로 하는 강력한 ME2 억제제를 제시합니다. ME2 억제제 복합체의 두 가지 구조는 5,5'-메틸렌디살리실산(MDSA)과 엠본산(EA)이 ME2의 푸마르산염 결합 부위에 알로스테릭하게 결합한다는 것을 보여줍니다. 돌연변이 유발 연구는 Asn35와 Gln64-Tyr562 네트워크가 두 억제제의 결합에 필요하다는 것을 보여줍니다. ME2 과발현은 피루브산과 NADH 생산을 증가시키는 동시에 세포의 NAD+/NADH 비율을 감소시킵니다. 그러나 ME2 녹다운은 반대 효과를 갖습니다. MDSA와 EA는 피루브산 합성을 억제하여 NAD+/NADH 비율을 증가시킵니다. 이는 이 두 억제제가 세포의 ME2 활성을 억제하여 대사 변화를 방해한다는 것을 의미합니다. ME2 침묵 또는 MDSA 또는 EA로 ME2 활동을 억제하면 세포 호흡과 ATP 합성이 감소합니다. 우리 연구 결과는 ME2가 미토콘드리아 피루브산과 에너지 대사, 세포 호흡에 중요하며 ME2 억제제가 암이나 이러한 과정과 관련된 기타 질병의 치료에 유용할 수 있음을 시사합니다.

말산 효소 ME는 L-말산염을 피루브산염으로 전환시키는 동시에 NAD(P)+를 NAD(P)H1,2,3,4로 환원시키는 새로운 종류의 산화성 탈탄산효소입니다. 포유동물의 말산 효소는 세포하 위치와 보조인자 특이성에 따라 ME1, ME2, ME3의 세 가지 이소형으로 분류되며, 각각은 뚜렷한 생리학적 기능을 수행합니다. ME1은 피루브산을 L-말산염으로 역변환하여 환원적 생합성 및 트리카르복실산(TCA) 주기 중간체의 보충을 위한 세포질 NADPH 생성에 관여하는 세포질 NADP+ 의존성 ME입니다5,6. ME3은 NADPH가 미토콘드리아5로 순환되는 데 관여할 수 있는 무시할 정도로 발현된 미토콘드리아 NADP+ 의존 ME입니다. ME2는 미토콘드리아 NADH 및 NADPH4,7,8,9의 생성에 관여하는 미토콘드리아에서 발견되는 NAD+ 또는 NADP+ 의존 ME입니다. ME2는 이중 보조인자 특이성과 복잡한 알로스테릭 조절 시스템으로 인해 다른 두 포유류 이소형과 구별됩니다. 또한 ME2 isoform만이 기질 L-malate와 협력하고 fumarate는 효소를 알로스테릭하게 활성화할 수 있는 반면 ATP는 효소 활성을 억제합니다.

ME2는 처음에 간종 미토콘드리아에서 확인되었으며8 이후 백혈병, 흑색종, 신경교종 및 유방암9,20,21,22에서 확인되었으며 암 진행 및 생존과 밀접한 관련이 있습니다. 그 결과, 암치료의 유망한 표적으로 확인되었다23. 이는 또한 인간, 쥐 및 마우스 인슐린종 세포의 췌장 섬에도 존재하며 아미노산 자극 인슐린 분비에 기여할 수 있으며 포도당이 제한될 때 크렙스 주기 플럭스 증가에 충분한 피루브산을 제공할 수 있습니다24,25. ME2는 조골세포의 증식과 분화에도 필요합니다. ME2 활성은 뇌의 시냅스 미토콘드리아에 매우 풍부하며, 이는 이것이 피루브산 재활용 경로 및 시냅스 말단에서 미토콘드리아 내 환원된 글루타티온의 유지에 역할을 한다는 것을 나타냅니다. ME2 유전자는 간질 증후군과 연관되어 있습니다. 사례 관리 및 가족 기반 연관 방법을 모두 사용하여 한 연구에서 특발성 일반화 간질(IGE)과 연관되어 있는 것으로 밝혀졌습니다.

ME2는 간질 증후군과 관련된 유전자로 확인되었습니다. 이는 사례 대조 방법과 가족 기반 연관 방법을 모두 사용한 한 연구에서 특발성 전신 간질(IGE)과 관련된 유전자로 확인되었습니다28. 단일 염기 다형성 ME2(SNP)의 일배체형은 IGE의 위험 증가와 관련이 있으며 청소년 발병 유전성 일반 간질에 걸리기 쉽습니다29.