나노약물은 H2O2 고갈과 사이코사포닌 b1 지속 방출을 통한 시너지 요법을 통해 간 섬유증을 구제합니다.

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 184(2023) 이 기사 인용

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저산소증과 과산화수소(H2O2) 축적은 섬유화 및 간 성상세포(HSC)의 만성 자극을 포함하는 전섬유화성 간 환경을 형성합니다. 카탈라아제(CAT)는 H2O2를 산소와 물로 촉매하는 주요 항산화 효소로, 이는 다양한 간 질환, 특히 간 섬유증에서 활성을 잃습니다. 이 연구에서는 간경변증 환자와 간 섬유증 마우스의 임상 표본을 수집했으며, 그 결과 CAT 감소가 저산소증 유발 형질전환 성장 인자 β1(TGF-β1)과 밀접한 상관관계가 있음을 보여줍니다. CAT 유사 MnO2와 항섬유증 Saikosaponin b1(Ssb1)을 결합한 다기능 나노시스템은 이후 항섬유증 치료를 위해 구성됩니다. MnO2는 축적된 H2O2를 산소로 촉매하여 저산소 및 산화 스트레스를 개선하여 HSC의 활성화를 방지하고 Ssb1의 항섬유화 약리 효과를 향상시키는 데 도움을 줍니다. 이 연구는 TGF-β1이 간 섬유증에서 CAT 감소의 원인임을 시사하며, 우리가 설계한 MnO2@PLGA/Ssb1 나노시스템은 과도한 H2O2 및 저산소 스트레스를 제거하여 향상된 항섬유화 효율을 나타내며, 이는 간 섬유증 치료를 위한 유망한 치료 접근법이 될 수 있습니다.

간 섬유증은 알코올 사용 장애 및 바이러스성 간염 감염 증가로 인해 전 세계적으로 주요 건강 부담이 되어 왔습니다1. 요즘 치료법은 주로 간 성상세포(HSC) 활성화를 억제하고 재발 위험이 있는 일시적 완화제인 과도하게 침착된 콜라겐을 제거하는 데 중점을 두고 있습니다2. 간 저산소증은 과도한 알코올/약물 섭취 또는 간 손상으로 인해 눈에 띄게 더 자주 발생하며 간 질환, 특히 간 섬유증을 유발합니다3,4. 저산소증은 세포 산화 스트레스(OS)의 증가, 저산소증 유발 인자(HIF) 및 전환 성장 인자 β1(TGF-β1)의 상향 조절과 관련이 있는 것으로 알려졌으며, 이는 섬유증의 진행에 현저한 영향을 미칩니다5,6,7,8,9. 저산소증 동안, 초과산화물은 복합체 III의 Qi 또는 Qo 부위에서 생성된 후 초과산화물 제거효소(SOD)9,10,11를 통해 과산화수소(H2O2)로 빠르게 전환됩니다. 저산소증에 의해 유발된 H2O2는 HIF-1α 안정화 및 β-카테닌 조절에서 중요한 전달자 역할을 하며 HIF-1α3,12를 통해 고슴도치 경로를 조절합니다. 한편, 과도한 H2O2는 대식세포를 활성화할 수 있으며 아쿠아포린 3(AQP3) 수송체를 통해 HSC의 활성화에 관여하는 것으로 알려졌습니다. 즉, 저산소증과 과도한 H2O2가 함께 섬유화 촉진 환경을 구성하여 간 섬유증의 진행을 가속화합니다14.

카탈라아제(CAT)는 과도한 H2O2를 산소와 H2O로 분해하는 주요 효소이며 포유류의 간과 적혈구에서 가장 높은 활성을 나타냅니다15. 감소된 CAT 활성은 간 섬유증16, 비알코올성 지방간염(NASH)17 및 간세포암종4을 포함한 많은 임상 간 질환에서 널리 관찰되고 보고되었습니다. CAT 활성 상실은 간 질환의 중요한 부분이며 일반적으로 산소 생성보다는 H2O2 축적을 동반하여 간 저산소증 및 OS18,19를 더욱 촉진합니다. 과발현된 CAT는 HSC 활성화를 억제하여 간 섬유증을 개선하는 것으로 입증되었지만20,21 복잡한 작동 및 정의되지 않은 메커니즘으로 인해 충분한 주의를 끌지 못했습니다. 프러시안 블루(PB)22, 산화 세륨(CeO2)23 및 이황화 몰리브덴(MoS2)24과 같은 CAT를 모방하는 나노자임은 H2O2를 제거하고 간 섬유증 치료를 위한 산소를 생성하는 데 활용되어 왔습니다. CeO2는 지질 과산화를 감소시키고 산화 스트레스를 감소시켜 간 재생을 촉진할 수 있습니다25. 그러나 섬유성 간에서 CAT 발현이 감소하는 이유는 아직 명확하지 않습니다. 향상된 항섬유증 치료 효과를 확인하려면 저산소증, H2O2 및 CAT 감소 사이의 상호 작용을 이해해야 합니다.