아니다

Nature 608권, 778~783페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

철 의존성 지질 과산화1로 표시되는 세포사멸의 비세포사멸 형태인 페롭토시스는 장기 손상, 퇴행성 질환 및 치료 저항성 암의 취약성에 중요한 역할을 합니다2. Ferroptosis와 관련된 분자 과정을 이해하는 데 상당한 진전이 있었지만, Ferroptosis에 대한 세포 민감도를 결정하는 추가적인 세포 외부 및 세포 내재 과정은 아직 알려지지 않았습니다. 여기에서 우리는 메나퀴논과 필로퀴논3을 포함하는 나프토퀴논 그룹인 비타민 K의 완전히 환원된 형태가 γ-글루타밀 카르복실라제의 보조 인자로 작용하여 혈액 응고와 관련된 기존 기능에 더해 강력한 항강산작용 기능을 제공한다는 것을 보여줍니다. . NAD(P)H-유비퀴논 환원효소이자 글루타티온 퍼옥시다제-44,5 다음으로 페롭토시스 조절의 두 번째 주춧돌인 페롭토시스 억제 단백질 1(FSP1)은 비타민 K를 강력한 라디칼 포획 항산화제인 하이드로퀴논으로 효율적으로 환원시키는 것으로 밝혀졌습니다. (포스포)지질 과산화 억제제. FSP1에 의한 비타민 K 감소는 와파린 중독에 대한 비타민 K의 해독 효과에도 영향을 미쳤습니다. FSP1은 표준 비타민 K 주기에서 와파린 내성 비타민 K 감소를 매개하는 효소입니다6. FSP1 의존적 비정규 비타민 K 주기는 해로운 지질 과산화 및 페롭토시스로부터 세포를 보호하는 역할을 할 수 있습니다.

제한되지 않은 철 의존성 지질 과산화는 세포막 파열 및 페롭토시스7로 이어지는 일반적인 하류 세포 사건입니다. 세포는 셀레늄 의존성 글루타티온 퍼옥시다제-4(GPX4), FSP1-유비퀴논 경로, 바이오프테린-디하이드로폴레이트 환원효소 시스템과 같이 통제되지 않은 지질 과산화에 대응하는 여러 가지 고효율 산화환원 시스템을 발전시켜 왔습니다4,8,9,10,11 ,12. 또한, 세포와 조직은 자연 최고의 친유성 라디칼 포획 항산화제13(RTA)인 비타민 E(토코페롤과 토코트리에놀로 구성)를 활용하여 압도적인 지질 과산화 및 페롭토시스로부터 보호합니다7. 비타민 E는 또한 간, 내피, CD8+ T 세포 및 조혈 줄기 세포를 포함한 특정 조직을 주요 페롭토시스 조절인 GPX414,15,16의 조직 특이적 파괴로 인한 해로운 결과로부터 구출하는 것으로 나타났습니다.

앞서 언급한 내인성 및 외인성 메커니즘 외에 페롭토시스를 효율적으로 예방하는 다른 시스템이 있는지 조사하기 위해 우리는 타목시펜(TAM) 유도성 Gpx4 결실(Pfa1 세포라고 함)이 있는 마우스 배아 섬유아세포에서 자연적으로 이용 가능한 여러 비타민 화합물을 체계적으로 연구했습니다8 (확장 데이터 그림 1a). 특히 생물학적으로 가장 활성이 높은 비타민 E 형태인 α-토코페롤(α-TOH) 외에 세 가지 형태의 비타민 K, 필로퀴논, 메나퀴논-4(MK4) 및 메나디온만이 Gpx4 결실에 의해 유도된 페롭토시스로부터 세포를 구출했습니다(그림 .1a,b). 필로퀴논은 대부분 잎이 많은 녹색 채소에서 얻어지며 체내에서 MK4로 전환될 수 있는 반면, 메나디온은 합성 변형체입니다. 비타민 K의 항-페롭토시스 활성은 마우스 섬유아세포에만 국한된 것이 아니라 GPX4 발현이 결여된 인간 암 세포주 A375 및 786-O의 페롭토시스도 예방했기 때문입니다(그림 1c 및 확장 데이터 그림 1b). Phylloquinone, MK4 및 menadione은 또한 섬유육종 HT-1080 세포에서 GPX4 억제제(1S,3R)-RSL3(RSL3)을 포함하여 잘 확립된 ferroptosis 유도제17에 의해 유발된 ferroptosis로부터 세포를 효율적으로 구출했습니다(그림 1d 및 보충 비디오 1 및 2). 다른 암 및 비암 세포주에서도 마찬가지입니다 (확장 데이터 그림 1c, d). 또한, 세 가지 비타민 K 형태 모두 글루타메이트에 의해 유발된 신경 페롭토시스를 예방한 반면, 메나디온에 의한 파이롭토시스 보호를 제외하고는 다른 유형의 세포 사멸로부터 보호하지 못했습니다18(확장 데이터 그림 1e,f). Phylloquinone과 MK4는 최대 100μM까지 세포 독성을 나타내지 않았지만 고용량의 메나디온(10μM 이상)에서는 보고된 바와 같이 활성 산소종의 생성으로 인해 독성 징후가 나타났습니다19(확장 데이터 그림 1g). 지방족 측쇄가 결여된 메나디온(Menadione)은 효능이 낮기는 하지만 페롭토시스로부터 세포를 구출한 반면, 산화환원 불활성 형태인 디메틸메나디온은 페롭토시스를 예방하지 못했습니다(확장 데이터 그림 1h). 이는 퀴논 헤드 그룹이 항강작용 기능을 위한 구조적 요구 사항임을 시사합니다.