가역적 PDLLA의 합성, 특성화 및 적용

Scientific Reports 6권, 기사 번호: 19077(2016) 이 기사 인용

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이 연구에서는 일련의 주사 가능한 열가역성 및 열겔화 PDLLA-PEG-PDLLA 공중합체가 개발되었으며 시험관 내 및 생체 내 열겔화 시스템에 대한 체계적인 평가가 수행되었습니다. 임계 겔 농도 이상의 수성 PDLLA-PEG-PDLLA 용액은 시험관 내 또는 생체 내 체온 주위에서 2분 이내에 자발적으로 하이드로겔로 변형될 수 있습니다. 분자량, 블록 길이 및 폴리머 농도를 조절하면 졸-겔 전이 거동과 하이드로겔의 기계적 특성을 조정할 수 있습니다. 겔화는 공중 합체 미셀의 물리적 상호 작용으로 인해 열적으로 가역적이었고 겔화 중에 결정화가 형성되지 않았습니다. 이 폴리머의 세포독성과 용혈은 거의 발견되지 않았으며, 작은 동물에게 하이드로겔을 주입한 후의 염증 반응은 허용 가능한 수준이었습니다. 시험관 내 및 생체 내 분해 실험에서는 물리적 하이드로겔이 몇 주 동안 완전성을 유지할 수 있으며 결국 가수분해에 의해 분해될 수 있음을 보여주었습니다. 측벽 결함-장 마모에 대한 쥐 모델이 사용되었으며, 치료되지 않은 대조군 및 상업용 히알루론산(HA) 항염증제와 비교하여 PDLLA-PEG-PDLLA 하이드로겔 처리 그룹에서 수술 후 유착이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 접착 하이드로겔 그룹. 따라서, 이 PDLLA-PEG-PDLLA 하이드로겔은 의료 응용을 위한 주사용 생체재료의 유망한 후보가 될 수 있습니다.

온도에 민감한 고분자 하이드로겔은 지속적인 약물 전달, 세포 캡슐화, 조직 재생 및 수술 후 유착 방지를 위한 유망한 생체 재료로 광범위하게 조사되었습니다. 일반적으로 고분자 수용액은 상온 이하에서는 졸(용액) 상태이나 생리적 온도에 반응하여 투여 후 자발적으로 흐르지 않는 겔로 변한다. 이러한 독특한 특성으로 인해 단순히 졸 상태에서 혼합한 후 해당 제제를 표적 조직에 주입하여 제어된 약물 전달 저장소 역할을 하는 제자리에 서있는 젤을 형성함으로써 약제 또는 세포가 고분자 수용액에 쉽게 통합될 수 있습니다. 나 비계 재료 . 한편, 최소한의 침습성을 갖춘 이러한 화학 반응 없는 접근 방식은 의료 응용 분야에 매우 유용합니다4,5.

폴리(에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜-에틸렌 글리콜)(Pluronics 또는 Poloxamers)로 구성된 상업적으로 이용 가능한 삼중 블록 공중합체는 온도에 따라 가역적인 졸-겔 전이를 나타내며 여러 약물의 지속적인 전달에 대해 보고되었습니다4,6. 불행하게도 폴록사머는 생분해되지 않고 잠재적으로 독성이 있으며 투여 후 주사 시 빠르게 침식되어 생의학적 응용 분야에서의 유용성이 어느 정도 제한됩니다7,8. 따라서 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)과 폴리(락트산)(PLA)9,10, 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)11,12, 폴리와 같은 생분해성 폴리에스테르로 구성된 블록 공중합체는 (카프로락톤)(PCL)13,14 및 폴리(카프로락톤-코락트산)(PCLA)3,15은 생분해성 및 생체 적합성 열겔화 폴리머를 얻기 위해 개발되었으며 지난 수십 년 동안 인상적인 진전이 이루어졌습니다.

특히, PEG/PLA를 기반으로 한 열겔화 공중합체는 정 박사와 동료들이 최초의 생분해성 및 감열성 하이드로겔로 개발한 PEG-PLLA-PEG 공중합체 이후 주목을 받았습니다9. PEG-PLLA-PEG 삼중 블록 공중합체는 먼저 제조된 MPEG-PLLA 이중 블록 중합체를 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HMDI)를 커플링제로 사용하여 커플링함으로써 두 단계로 합성되었습니다. 삼블록 공중합체의 수용액은 온도가 증가함에 따라 겔-졸 전이를 겪었고 이 하이드로겔로부터 덱스트란의 시험관 내 지속 방출을 조사했습니다. 나중에 별 모양의 PLLA-PEG16 및 PEG-PDLLA-PEG 삼중블록17 공중합체가 유사한 겔-졸 전이체를 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 위에서 언급한 이들 공중합체의 겔-졸 전이 특성은 더 높은 온도에서 단백질이나 일부 약물을 캡슐화하는 데 적합하지 않을 수 있으며, 높은 온도에서 하이드로겔을 주입하는 것은 환자에게 불편합니다5. 따라서 체온 부근의 임계용액온도(LCST)가 낮은 PEG/PLA 기반 하이드로겔을 찾으려는 많은 시도가 이루어졌습니다. 폴리(L-락티드)(PLLA) 및 폴리(D-락티드)(PDLA) 블록의 입체 복합체로부터 형성된 하이드로겔은 온도가 증가함에 따라 예상되는 졸-겔 전이를 나타내는 것으로 보고되었습니다. 거울상 이성질체 공중합체의 스테레오복합체 유도 겔화는 거울상 이성질체 트리블록 공중합체, 별 모양 공중합체 또는 트리블록 및 별 모양 공중합체의 혼합을 통해 실현될 수 있지만 겔화는 되돌릴 수 없으며 제한된 범위의 폴리머 조성에 따라 달라집니다. 게다가, 가열 시 원하는 졸-겔-졸 전이를 나타내기 위해 다양한 L-/DL-LA 비율24을 갖는 다중 블록 PEG/PLLA23 및 PLA-PEG-PLA 삼중 블록 입체 공중합체가 개발되었습니다. 블록 길이, 공중합체 구성 및 첨가제가 상전이 거동에 미치는 영향도 논의되었습니다.