페리틴

Nature Communications 13권, 기사 번호: 4883(2022) 이 기사 인용

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동물이 추위에서 살아남기 위해 세포 프로그램을 어떻게 재구성하는지는 응급 의학부터 우주 여행에 이르기까지 잠재적인 생물의학적 영향을 미치는 흥미로운 문제입니다. 자유 생활 선충류 Caenorhabditis elegans의 동면과 유사한 반응을 연구하면서 우리는 심한 추위에 대한 선충류의 자연적 저항성을 향상시키는 조절 축을 발견했습니다. 이 축에는 포유류 페리틴 중쇄(FTH1)와 관련된 단백질인 FTN-1을 상향 조절하여 저온 생존을 공동으로 촉진하는 보존된 전사 인자인 DAF-16/FoxO 및 PQM-1이 포함됩니다. 또한, 우리는 FTH1의 발현을 유도하면 저체온증 악화에 특히 민감한 세포 유형인 포유류 뉴런의 저온 생존도 촉진한다는 것을 보여줍니다. 동물과 세포 모두에서 우리의 연구 결과는 FTN-1/FTH1이 ROS 생성 철종을 해독함으로써 저온 생존을 촉진한다는 것을 시사합니다. 우리는 마침내 약물을 사용하여 FTN-1/FTH1의 효과를 모방하면 저온 유발 변성으로부터 뉴런을 보호하여 저체온증 치료를 개선할 수 있는 잠재적인 길을 열 수 있음을 보여줍니다.

감기는 잠재적으로 치명적인 위험입니다. 그럼에도 불구하고, 동면은 추위로 인해 에너지 공급이 부족한 기간에 생존하기 위해 동물이 사용하는 널리 퍼진 현상입니다1,2,3,4. 인간은 동면하지 않지만 일부 영장류는 동면합니다5. 이는 언젠가 인간에게 동면과 유사한 상태가 유발되어 매혹적인 의학적 영향을 미칠 수 있음을 암시합니다6,7. 요즘에는 이식을 위한 장기 보존에 냉각이 널리 사용됩니다. 치료용 저체온요법은 특히 뇌졸중이나 외상 중에 적용되어 뇌나 심장과 같은 주요 기관의 기능을 보존하는 데 도움이 됩니다8,9. 추위에 대한 세포 반응은 또한 변온동물(파리나 물고기와 같이 체온이 변동하는 동물)과 항온동물(생쥐와 같은) 모두 낮은 온도에서 더 오래 살기 때문에 장수 연구에 관심이 있습니다10,11. 따라서 내한성의 분자적 토대를 이해하는 것은 의학의 여러 영역을 변화시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

자유롭게 생활하는 선충류인 C. elegans는 온대 기후에 서식하며12 이 동물들이 추위에도 살아남을 수 있음을 나타냅니다. 실험실에서 C. elegans는 일반적으로 20~25°C 사이에서 재배되며 적당한 온도 강하는 속도가 느려지지만 이러한 동물을 체포하지는 않습니다. C. elegans를 거의 영하의 온도까지 냉각시키는 방법에 대해서는 아직 연구가 덜 되어 있습니다. 선충을 20~25°C에서 직접 옮긴 후("저온 쇼크"라고 함) 2~4°C에 노출하면 재가온 후 1일 이내에 대부분의 동물이 사망합니다15,16,17. 그러나 동물이 처음으로 10~15°C의 간헐적인 온도에서 일시적인 "저온 순응/적응"을 받으면 저온 쇼크의 치명적인 영향을 예방할 수 있습니다15,17. 이러한 추위에 적응된 선충류는 영하의 온도에서 여러 날 동안 생존할 수 있습니다15,17,18,19. 추위에 있는 동안 선충은 노화를 멈추고 동면과 같은 상태에 들어간다는 것을 암시합니다.

영하의 온도에서 C. elegans의 생존을 촉진하는 요인 중에서 우리는 이전에 인간 Regnase-1/MCPIP117,20과 상동성인 리보뉴클레아제 REGE-1을 확인했습니다. 내한성을 보장하는 것 외에도 REGE-1은 보존된 전사 인자인 ETS-417을 암호화하는 mRNA의 분해에 따라 체지방 축적을 촉진합니다. 흥미롭게도, 이전 연구에서는 ETS-4의 손실이 수명 연장에서 인슐린 신호 전달의 억제와 시너지 효과를 발휘하고21 인슐린 경로의 억제가 저온 생존을 극적으로 향상시키는 것으로 나타났습니다15,19. 종합적으로, 이러한 관찰은 REGE-1의 저온 생존 촉진 기능이 ETS-4/인슐린 신호 전달 축의 억제와 관련될 수 있음을 시사했습니다. 이 연구에서 우리는 그 가설을 검증하고 기본 메커니즘을 분석하며 그 주요 목적이 유해한 철종을 중화시키는 것임을 밝힙니다. 감기와 철 독성 사이의 연관성은 포유류 세포22,23,24에 대한 이전 연구와 일치합니다. 우리는 이 분석을 포유류 뉴런으로 확장하고 페리틴 매개 철분 해독에 의한 저온 손상으로부터 세포를 보호하는 보존된 메커니즘을 설명합니다.