ERα

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측정항목 세부정보

초점 카피수 증폭은 발암성 사건입니다. 최근 연구에서 종양유전자 앰플리콘의 복잡한 구조1,2,3 및 진화 궤적4이 밝혀졌지만 그 기원은 여전히 잘 알려져 있지 않습니다. 여기에서 우리는 유방암의 초점 증폭이 중심성 염색체 교량 형성 및 파손을 초래하는 염색체 간 전좌를 포함하는 전좌-교량 증폭이라고 부르는 메커니즘에서 자주 파생된다는 것을 보여줍니다. 780개의 유방암 게놈에서 우리는 초점 증폭이 경계에서 염색체 간 전좌에 의해 서로 연결되는 경우가 많다는 것을 관찰합니다. 후속 분석은 다음 모델을 나타냅니다. 종양유전자 주변이 이심성 염색체를 생성하는 G1에서 전위되고, 이심성 염색체가 복제되며, 유사분열 중에 이심성 자매 염색체가 분리됨에 따라 염색체 브리지가 형성되고 파손되며, 단편이 종종 염색체외에서 원형화됩니다. DNA. 이 모델은 ERBB2 및 CCND1을 포함한 주요 종양 유전자의 증폭을 설명합니다. 재발성 증폭 경계 및 재배열 핫스팟은 유방암 세포의 에스트로겐 수용체 결합과 상관관계가 있습니다. 실험적으로, 에스트로겐 치료는 전좌에 의해 복구되는 에스트로겐 수용체 표적 영역에서 DNA 이중 가닥 절단을 유도하는데, 이는 초기 전좌 생성에서 에스트로겐의 역할을 시사합니다. 범암 분석은 국소 증폭을 시작하는 메커니즘에서 조직 특이적 편향을 보여줍니다. 일부에서는 파손-융합-브리지 주기가 널리 퍼져 있고 다른 경우에는 전좌-브리지 증폭이 일어나는데, 이는 아마도 DNA 파손 복구 시기가 다르기 때문일 것입니다. 우리의 결과는 종양 유전자 증폭의 일반적인 방식을 확인하고 에스트로겐을 유방암의 기계적 기원으로 제안합니다.

카피수 증폭은 암에서 종양유전자 활성화의 일반적인 방식입니다1. 염색체 팔 규모 이수성과 같은 대규모 복제수 획득과 달리 종양 유전자 증폭은 종종 높은 진폭5,6에 집중되어 뚜렷한 인과 메커니즘을 시사합니다. 이전 연구에서는 암세포가 높은 수준의 복제수 증폭을 획득하기 위해 다양한 진화 경로를 취할 수 있다는 사실이 확립되었습니다. 어떤 경우에는 종양 유전자가 파손-융합-교량(BFB) 주기2(염색체 파손, DNA 복제, 자매 염색체 융합 및 이심성 염색체 교량 형성의 반복 주기)를 통해 단일 DNA 이중 가닥 절단(DSB) 후에 선형적으로 증폭됩니다. 또 다른 파손이 발생합니다. 최근에는 높은 수준의 증폭이 염색체외 원형 DNA3,7,8,9,10,11(ecDNA)의 형성을 통해 대규모 염색체 단편화 및 재배열 현상인 크로모트리프시스(chromothripsis)에서도 발생할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 크로모트립시스는 BFB를 시작하는 DNA 절단을 생성할 수 있고 BFB 주기는 크로모트립시스4,12,13를 촉진할 수 있기 때문에 크로모트립시스와 BFB 주기는 종종 서로 얽혀 있습니다. 이러한 발전에도 불구하고, 국소 종양유전자 증폭으로 이어지는 초기 돌연변이 사건은 여전히 잘 이해되지 않고 있습니다.

유방암은 종양유전자의 국소 증폭이 종양발생에 중요한 역할을 하는 암 유형 중 하나입니다14. 많은 유방암에서 HER2(ERBB2라고도 함) 및 사이클린 D1(CCND1)과 같은 선의의 종양 유전자는 초점 증폭을 거쳐 임상적으로 관련된 하위 그룹을 정의합니다. 이러한 초점 증폭은 일반적으로 유방 종양 발생 초기에 발생하며 아마도 비정형 유관 증식에서 제자리 유관 암종으로의 전환에 기여할 것입니다16,17. 치료 중 초점 증폭이 늦게 나타나는 것도 보고되었으며18, 이는 암세포에서 진행 중인 돌연변이 과정과의 관계를 시사합니다. 유방암에서 국소 증폭의 중요성에도 불구하고, 기원 세포가 앰플리콘을 획득하는 방법과 이 과정이 유방암의 위험 요인과 연관되어 있는지 여부는 아직 불분명합니다.

5 as concerning and >10 as serious collinearity issues65./p>

9). The background represents the bins that do not contain amplification boundaries. All epigenomic features were from MCF7 cells, except for TOP2B (from MCF10A cells). DHS, DNase I hypersensitivity sites. c. Pearson's correlation coefficients between the ERα binding in MCF7 cells and in tissues, including multiple breast cancer samples and normal luminal breast epithelial cells from a previous study (Supplementary Table 3). The analysis is based on 1 Mbp-sized genome-wide bins. d. Assessment of multicollinearity between the epigenomic features by variant inflation factor (VIF; Methods). Some variables showed moderate degree of multicollinearity (VIF 3−5) although others including E2-ERα showed low degree of multicollinearity (VIF < 3). Given these reassuring features, we performed multivariate linear mixed-effect model (panel e), as an adjunct analysis. e. Predictors of amplification boundaries in the multivariate linear mixed-effect model, by the ER status. 100 Kbp-sized genome-wide bins were used in this analysis. Raw p-values from two-sided test are shown. f. A greater cumulative E2-ERα binding is observed in the 100-Kbp bins with more frequent overlaps with the focal amplification boundaries. E2-ERα ChIP-seq data from MCF7 cell line was used in this analysis. Box plots indicate median (thick line), first and third quartiles (edges), and 1.5× of interquartile range (whiskers). Statistical significance was determined by the one-sided rank sum test. g. Binding intensity (fold enrichment) of E2-treated ERα, CTCF, FOXA1, and GATA3 in MCF7 cells based on the 1 Mbp-sized genomic bins with different levels of overlap with the focal amplification boundaries (upper panel). The numbers of genomic bins used in each category are as follows: n = 25663 (recurrence = 0), 4334 (1−3), 118 (4−6), and 39 (≥7). Box plots indicate median (thick line), first and third quartiles (edges), and 1.5x of interquartile range (whiskers). A statistically significant increase in the binding intensity of E2-treated ERα was observed with increasing recurrence of amplification boundaries (p = 2.8 × 10−6, one-sided Wilcoxon's rank sum test). Genomic distances from the bins containing the amplification boundaries to the strong binding peaks (top 10%) of E2-ERα, CTCF, FOXA1, and GATA3 in MCF7 cells (lower panel). Black dots indicate median, and the vertical lines indicate the range between first and third quartiles. h. Enrichment of different classes of variants with respect to the expected values under the assumption of uniform distribution in 100-Kbp genomic bins within 5-Mbp window for each E2-induced ERα peak locus. Statistical significance was assessed by one-sided Fisher's exact test. i. Relative density of amplification boundaries, SVs, and indels by their subgroups around the E2-ERα peaks (±50-Kbp window from the center of the peak). Here, the amplification boundary hotspots were defined as 100-Kbp bins supported by >4 tumors. Number of variants used in the analysis was marked on the right. HRP, HR-proficient tumors; HRD, HR-deficient tumors. j. Subgroup analyses of the relationship between the SV hotspots of the unamplified regions and the frequency of E2-ERα binding peaks in the regions (related to Fig. 3c). A positive correlation between the E2-ERα peaks and the unamplified SV hotspots is observed among the HR-proficient tumors. In contrast, the trend is not found in HR-deficient tumors./p> 4-fold change by the E2 treatment) between the induced breaks and the prey regions in the T47D cells./p>3 fold (from 22 to 69; odds ratio: 1.87 compared to the background; p = 0.009 by Fisher's exact test, two-sided) in the purple shadow region (chr17:38,450,000-38,750,000). E2-induced HTGTS translocation hotspots, prominent E2-ERα binding peaks, and the telomeric boundary of the ERBB2 amplicons well overlapped each other, suggesting E2-induced, ERα-mediated fragility as the mechanism of initial translocation that led to the TB amplification. Local DNA fragmentation and segmental loss after the chromosome bridge breakage could explain the tumors with more proximal boundaries. b. A similar example of CCND1 (orange shadow) amplification and its neighborhood. The HTGTS translocation breakpoints were from the experiments using sgRARA. E2 treatment also increased the frequency of translocations from 14 to 40 in the region around SHANK2 (chr11:70,300,000-71,000,000; purple shadow), but this was not significantly larger than the background increase (odds ratio: 1.70; p = 0.09 by two-sided Fisher's exact test). Further discussions in Supplementary Fig. 7. c. An example of unamplified SV hotspot in GATA3, which overlaps with the E2-induced HTGTS translocation hotspot. d. Another example of unamplified SV hotspot in FOXA1./p>

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